Θα μπορούσε ένα φάρμακο να σχεδιαστεί για έναν συγκεκριμένο άνθρωπο και τη γενετική μετάλλαξη που προκαλεί τη νόσο του; Μια πρωτοποριακή μελέτη δείχνει πόσο κοντά έχει φτάσει η επιστήμη σε αυτό το σενάριο της εξατομικευμένης ιατρικής.
Ειδικότερα, ερευνητές από τη Mayo Clinic ανέπτυξαν μια πειραματική, εξατομικευμένη θεραπεία για ασθενή με μια εξαιρετικά σπάνια γενετική μορφή πλάγιας μυατροφικής σκλήρυνσης (ALS). Μετά τις πρώτες έξι δόσεις, ένας σημαντικός βιοδείκτης νευρωνικής βλάβης μειώθηκε έως και κατά 50%, ενώ δείκτες της αναπνευστικής, γνωστικής και σωματικής λειτουργίας παρέμειναν σταθεροί ή παρουσίασαν μικρή βελτίωση.
Τα αποτελέσματα της μελέτης N-of-1, δηλαδή μιας κλινικής μελέτης που αφορά έναν μόνο ασθενή, δημοσιεύθηκαν στο Med. Πρόκειται για πρώιμα δεδομένα που δεν μπορούν να αποδείξουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε άλλους ασθενείς, προσφέρουν όμως ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα των δυνατοτήτων που δημιουργεί η ιατρική ακριβείας.
Η μετάλλαξη που οδήγησε στη θεραπεία
Στον συγκεκριμένο ασθενή, ο γενετικός έλεγχος εντόπισε μετάλλαξη στο γονίδιο CHCHD10, το οποίο συνδέεται με μια σπάνια μορφή ALS. Η μετάλλαξη φαίνεται ότι καθιστά την πρωτεΐνη CHCHD10 επιβλαβή για τα νευρικά κύτταρα και συνδέεται με μη φυσιολογικές μεταβολές στην TDP-43, μια πρωτεΐνη στενά συνδεδεμένη με την ALS.
Με βάση αυτό το γενετικό εύρημα, οι ερευνητές της Mayo Clinic συνεργάστηκαν με το μη κερδοσκοπικό n-Lorem Foundation για την ανάπτυξη μιας θεραπείας με αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs). Πρόκειται για μικρές συνθετικές αλληλουχίες γενετικού υλικού, σχεδιασμένες ώστε να συνδέονται με συγκεκριμένο RNA και να περιορίζουν την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που συμβάλλει στη νόσο.
Η διαδικασία ήταν εξαιρετικά στοχευμένη, καθώς αναπτύχθηκαν και αξιολογήθηκαν περισσότερα από 320 διαφορετικά ASOs με στόχο το CHCHD10, μέχρι να επιλεγεί το καταλληλότερο υποψήφιο με βάση την ειδικότητά του και τα πρώιμα δεδομένα ασφάλειας.
«Δεν πίστευα ότι θα έβλεπα αυτού του είδους την έρευνα στη διάρκεια της ζωής μου – να εντοπίζουμε μια μετάλλαξη που προκαλεί μια νόσο, να αναπτύσσουμε μια πειραματική θεραπεία και να τη χορηγούμε σε έναν ασθενή», αναφέρει ο δρ Björn Oskarsson, νευρολόγος της Mayo Clinic και κύριος συγγραφέας της μελέτης. «Δείχνει τη δύναμη της επιστήμης και πόσο πολύ έχουν προχωρήσει οι γενετικά στοχευμένες θεραπείες».
Τι έδειξαν οι πρώτες έξι δόσεις
Η μελέτη καταγράφει τις πρώτες έξι δόσεις της πειραματικής θεραπείας, οι οποίες χορηγήθηκαν με ενέσεις στο υγρό που περιβάλλει τον νωτιαίο μυελό. Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή, ενώ το εύρημα που τράβηξε ιδιαίτερα την προσοχή των ερευνητών ήταν η μεταβολή της ελαφράς αλυσίδας νευροϊνιδίων (NfL), ενός βιοδείκτη στο αίμα που αντανακλά βλάβη των νευρικών κυττάρων. Τα επίπεδά της μειώθηκαν έως και κατά 50%. Αντίστοιχα, οι μετρήσεις της αναπνευστικής, γνωστικής και σωματικής λειτουργίας παρέμειναν σταθερές ή εμφάνισαν μικρή βελτίωση.
«Η γρήγορη ανταπόκριση στα επίπεδα της ελαφράς αλυσίδας νευροϊνιδίων ήταν πολύ ενθαρρυντική», σχολιάζει ο δρ Oskarsson. Σε μια προοδευτική νόσο όπως η ALS, επισημαίνει, ακόμη και η σταθεροποίηση μπορεί να αποτελεί σημαντική παρατήρηση. Οι επιστήμονες μελετούν τώρα δείγματα που συλλέχθηκαν πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αναζητώντας μεταβολές στην TDP-43, στη λειτουργία των μιτοχονδρίων και στη γονιδιακή δραστηριότητα. Στόχος τους είναι να κατανοήσουν τι ακριβώς συμβαίνει σε μοριακό επίπεδο όταν καταστέλλεται το γονίδιο CHCHD10.
Ένα μοντέλο στην υπηρεσία της ιατρικής ακριβείας
Η μελέτη αποτελεί μέρος του N-of-1 Therapeutics Program της Mayo Clinic, το οποίο διερευνά πώς η ανάπτυξη φαρμάκων, η κλινική αξιολόγηση και η παρακολούθηση μπορούν να προσαρμοστούν στην ανάπτυξη εξατομικευμένων γενετικών θεραπειών. «Με περιπτώσεις σαν αυτή κάνουμε την αρχή», εξηγεί η Margot Cousin, Ph.D., διευθύντρια του προγράμματος και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. «Μας βοηθούν να οικοδομήσουμε το επιστημονικό, κλινικό, μεταφραστικό και ρυθμιστικό πλαίσιο ώστε να μπορούμε να το κάνουμε αυτό με αυστηρότητα και ισότιμο τρόπο».
Όπως προσθέτει, όσο οι επιστήμονες μαθαίνουν πώς τέτοιες προσεγγίσεις μπορούν να εφαρμοστούν σε μεγαλύτερη κλίμακα, η επίδρασή τους θα μπορούσε να φτάσει πολύ πέρα από τις εξαιρετικά σπάνιες παθήσεις.
Συγκρατημένη η αισιοδοξία
Οι επιστήμονες διευκρινίζουν ότι η συγκεκριμένη θεραπεία παραμένει πειραματική και δεν αποτελεί καθιερωμένη θεραπευτική επιλογή για την ALS. Επιπλέον, η μελέτη αφορά μόλις έναν ασθενή, γεγονός που δεν επιτρέπει να εξαχθούν γενικευμένα συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα ή τη μακροχρόνια ασφάλειά της.
Παρόλα, αυτά η μελέτη δείχνει ότι τουλάχιστον για ορισμένες εξαιρετικά σπάνιες γενετικές παθήσεις, η διαδρομή από τον εντοπισμό μιας μετάλλαξης έως τη δημιουργία μιας θεραπείας ειδικά σχεδιασμένης για αυτήν αρχίζει να γίνεται πραγματικότητα.