Η ενασχόληση του Καρυωτάκη με τη λογοτεχνία ξεκίνησε ερασιτεχνικά σε ηλικία 16 ετών, γύρω στο 1912, όταν άρχισε να δημοσιεύει τα πρώτα του ποιήματα σε λαϊκές εφημερίδες και περιοδικά (Παρνασσός, Ελλάς), ενώ παράλληλα σ’ όλη τη διάρκεια της ζωής του ασχολήθηκε με τη σκιτσογραφία.
Συνέχισε να δημοσιεύει στίχους και στα φοιτητικά του χρόνια, και το 1916 πραγματοποίησε μια διάλεξη στην αίθουσα εμποροϋπαλλήλων για τον ποιητή Ζοζέ Μαρία ντε Ερεντιά. Στις αρχές του 1919 ξεκίνησε τη συνεργασία του με το Νουμά και εξέδωσε την πρώτη του ποιητική συλλογή με τίτλο Ο πόνος του ανθρώπου και των πραγμάτων.
Το ίδιο έτος εξέδωσε, μαζί με το φίλο του Άγη Λεβέντη, το σατιρικό περιοδικό Η Γάμπα, το οποίο γνώρισε μεγάλη επιτυχία, όμως απαγορεύτηκε από τη λογοκρισία μετά το έκτο τεύχος. Το 1920 πήρε το
β΄ βραβείο στο Φιλαδέλφειο ποιητικό διαγωνισμό για την ανέκδοτη ποιητική συλλογή του Τραγούδια της πατρίδας, ποιήματα της οποίας θα περιληφθούν στα Νηπενθή. Το βραβείο παρέλαβε ο φίλος του Χαρίλαος
Σακελλαριάδης, γιατί ο Καρυωτάκης τότε νοσηλευόταν στο Στ΄ Στρατιωτικό Νοσοκομείο Αθηνών.
Τον Απρίλιο του 1940 στο τεύχος 320 του περιοδικού Νέα Εστία ο βιογράφος του ποιητή, Χαρίλαος Σακελλαρίδης, γράφει για τον επιθεωρησιογράφο Καρυωτάκη και μάλιστα για μια επιθεώρηση που
γράψανε μαζί το 1922, που βαφτίστηκε από τον Καρυωτάκη «Πελ- Μέλ».
Ο Σακελλαρίδης αναφέρει μεταξύ άλλων «για το ξέσπασμα της έμφυτης σατυρικής διάθεσης του ποιητή, που στην περίσταση αυτή, όπως χαρακτηριστικά επισημαίνει, ήταν μια παραπάνω εκδήλωση απόπειρας για απόδραση από το καταθλιπτικό του περιβάλλον, μια ελπίδα χιμαιρική να ξεφύγει από την επαγγελματική του ρουτίνα, ένα σημάδι τέλος της παντοτινής προσπάθειας να ζει σε ατμόσφαιρα ονείρων».
«Την επιθεώρηση αυτή», συνεχίζει ο Χαρίλαος Σακελλαρίδης, «την γράψαμε καθισμένοι στο καφενεδάκι του κήπου του Κλαυθμώνα, δίπλα στα γραφεία της Ακρόπολις, όπου σκαρώναμε μαζί στιχάκια ,οραματιζόμενοι συγχρόνως και την ξένοιαστη μελλοντική ζωή μας».
«Ο Καρυωτάκης», γράφει η Λιλή Ζωγράφου στο βιβλίο της ,«Κώστας Καρυωτάκης – Μαρία Πολυδούρη και η αρχή της Αμφισβήτησης» το 1996, «άνοιγε έναν καινούριο δρόμο στην ποίηση της εποχής του,
εξευτελίζοντας τη μεγαλοστομία, το στόμφο, και τη γλυκερή ωραιοπάθεια. Δεν ανέτρεψε απλώς αυτό το κατεστημένο, τη θεία τάξη της αστικής ποίησης, προκαλώντας την. Στάθηκε ο πρώτος αρνητής. Με
τον Καρυωτάκη ξεκινάει η πρώτη υποψία ότι η ποίηση είναι ένα όπλο, το ίδιο ισχυρό και επικίνδυνο, όσο και η κοινωνική επανάσταση. Που μπορεί να γκρεμίσει αξίες, πλάνες, ψευδαισθήσεις, απάτες.
Ακριβώς όπως τις συντηρούσε ως τότε η ποιητική μεγαλοστομία και η ρομαντική αβρότητα, αφήνοντας ελεύθερους τους πατριδοκάπηλους, τους εκμεταλλευτές, τους αποικιοκράτες (με μοναδική εξαίρεση τον Σολωμό και τον Καβάφη).»
«Ο Καρυωτάκης», σημειώνει ο Γιάννης Τσαρούχης, στο τεύχος 79-80 του περιοδικού η Λέξη, «δεν δεχόταν καμιά δόξα, καμιά επιτυχία, ζητώντας το ανέφικτο και το σπάνιο. Περιφρονούσε την θεατρινίστικη
επιτυχία των ανθρώπων, που την είχαν βολέψει θαυμάσια στη ζωή και ήταν κάποιοι. Και πήγαιναν το βράδυ στου Βασιλείου για να συναντηθούν και να αλληλοεπαινεθούν .
«Α! Κύριε Μαλακάση, ποιος θα βρεθεί να μας δικάσει, μικρόν εμε κι σας μεγάλον, ίδια τον έναν με τον άλλον. Δικαιοσύνη ήθελε. «Δικαιοσύνη μάθετε οι οικούντες την γη», όπως έλεγε ο προφιτάναξ. Ήταν τόσο βαθύς που μόνο θάνατος του ταίριαζε. Αυτός σοβαρεύει όλους τους ανθρώπους και τους κάνει αξιοσέβαστους.» Στις 20 Ιουλίου 1928, ο Καρυωτάκης αποπειράθηκε να αυτοκτονήσει προσπαθώντας μάταια να πνιγεί. Την επόμενη μέρα, αφού επισκέφτηκε ένα καφενείο της Πρέβεζας, λίγες ώρες αργότερα αυτοκτόνησε με περίστροφο κάτω από έναν ευκάλυπτο, έχοντας πάνω του ένα σημείωμα, το οποίο έγραφε: Είναι καιρός να φανερώσω την τραγωδία μου.
Το μεγαλύτερό μου ελάττωμα στάθηκε η αχαλίνωτη περιέργειά μου, η νοσηρή φαντασία και η προσπάθειά μου να πληροφορηθώ για όλες τις συγκινήσεις, χωρίς, τις περσότερες, να μπορώ να τις αισθανθώ. Τη χυδαία όμως πράξη που μου αποδίδεται τη μισώ. Εζήτησα μόνο την ιδεατή ατμόσφαιρά της, την έσχατη πικρία. Ούτε είμαι ο κατάλληλος άνθρωπος για το επάγγελμα εκείνο. Ολόκληρο το παρελθόν μου πείθει γι' αυτό. Κάθε πραγματικότης μου ήταν αποκρουστική.
Είχα τον ίλιγγο του κινδύνου. Και τον κίνδυνο που ήρθε τον δέχομαι με πρόθυμη καρδιά. Πληρώνω για όσους, καθώς εγώ, δεν έβλεπαν κανένα ιδανικό στη ζωή τους, έμειναν πάντα έρμαια των δισταγμών τους, ή εθεώρησαν την ύπαρξη τους παιχνίδι χωρίς ουσία. Τους βλέπω να έρχονται ολοένα περσότεροι, μαζί με τους αιώνες. Σε αυτούς απευθύνομαι.
Αφού εδοκίμασα όλες τις χαρές!! είμαι έτοιμος για έναν ατιμωτικό θάνατο. Λυπούμαι τους δυστυχισμένους γονείς μου, λυπούμαι τα αδέλφια μου. Αλλά φεύγω με το μέτωπο ψηλά. Ήμουν άρρωστος. Σας παρακαλώ να τηλεγραφήσετε, για να προδιαθέσει την οικογένειά μου, στο θείο μου Δημοσθένη Καρυωτάκη, οδός Μονής Προδρόμου, πάροδος Αριστοτέλους, Αθήνας. Κ.Γ.Κ.