Tο τελευταίο διάστημα το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα έχει την τιμητική του – τιμήθηκε άλλωστε πριν από μερικές ημέρες με το Νομπέλ Φυσιολογίας ή Ιατρικής. Και όχι τυχαία, αφού το ανοσοποιητικό μας σύστημα αποτελεί τον «στρατό» που μας προφυλάσσει από κάθε είδους απειλή, όπως οι ιοί, τα βακτήρια και τα παράσιτα που προκαλούν λοιμώξεις, αλλά και από πλείστες άλλες νόσους.
Για την ακρίβεια, το εφετινό Νομπέλ ανέδειξε τη θεμελιώδη σημασία ενός από τα πιο καίρια είδη κυττάρων για την ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος, των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων. Oταν τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα δεν λειτουργούν σωστά, τότε η ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος χάνεται και έτσι βρίσκει ευκαιρία να εμφανιστεί ένας σημαντικός «εχθρός» της υγείας εκατομμυρίων ατόμων παγκοσμίως, ένας «εχθρός» με πολλά πρόσωπα που φέρει τον τίτλο «αυτοάνοσα νοσήματα».
Η αυτοανοσία είναι μια «μελανή» πτυχή της απορρύθμισης του ανοσοποιητικού συστήματος η οποία πλήττει έως και 1 στα 10 άτομα παγκοσμίως. Η κακή απόκριση στις λοιμώξεις είναι μια άλλη σκοτεινή πτυχή με πολύ σοβαρές, ακόμη και θανάσιμες, συνέπειες για τον παγκόσμιο πληθυσμό (περί τα 14 εκατομμύρια άτομα χάνουν ετησίως τη ζωή τους εξαιτίας λοιμώξεων ενώ μόνο η COVID-19 στοίχισε τη ζωή σε περίπου 7 εκατομμύρια άτομα μεταξύ του 2020 και του 2023).
Εαυτός ή ξένος
Και έρχεται τώρα μια νέα ελληνική μελέτη που θέτει στο επίκεντρό της και τις δύο αυτές πτυχές του ανοσοποιητικού συστήματος βάζοντας τα πράγματα – για την ακρίβεια, τις λοιμώξεις και τα αυτοάνοσα νοσήματα – στη θέση τους… Τι εννοούμε;
Η μελέτη αυτή, που πραγματοποιήθηκε στο Κέντρο Νέων Βιοτεχνολογιών και Ιατρικής Ακριβείας της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (ΕΚΠΑ) και η οποία δημοσιεύθηκε προσφάτως στο ιατρικό περιοδικό «MED», χρησιμοποιεί για πρώτη φορά την Τεχνητή Νοημοσύνη (ΑΙ) προκειμένου να δείξει αν τα συμπτώματα που εμφανίζει ένα άτομο αφορούν αυτοάνοσο νόσημα ή λοίμωξη – πρόκειται για ένα δίλημμα που αντιμετωπίζουν άκρως συχνά οι γιατροί και μπορεί σήμερα να απαιτεί πολύ χρόνο και κόπο προτού δοθεί απάντηση, με ό,τι αυτό συνεπάγεται για την πορεία των ασθενών.
Και το ανοσοποιητικό σύστημα όμως, όταν δυσλειτουργεί, μπορεί να βρεθεί σε… δίλημμα μην καταφέρνοντας να διακρίνει τους «φίλους» (κοινώς τους ίδιους τους ιστούς του οργανισμού) από τους «εχθρούς» (εισβολείς όπως οι ιοί και τα βακτήρια), όπως εξήγησε στο ΒΗΜΑ-Science ο καθηγητής Παθολογίας-Ρευματολογίας του ΕΚΠΑ, πρόεδρος του Κέντρου Νέων Βιοτεχνολογιών και Ιατρικής Ακριβείας Πέτρος Σφηκάκης.
«Το φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα είναι πάντα σε θέση να διακρίνει καθετί “ξένο” από τον “‘εαυτό” και χάρη στη διάκριση αυτή ενεργοποιείται όποτε χρειαστεί ώστε να μας προστατεύει από τις έξωθεν απειλές, όπως οι λοιμώξεις, διατηρώντας παράλληλα την ανοχή προς τους ιστούς μας. Η διάκριση μεταξύ “ξένου” και “εαυτού” βασίζεται σε μοναδικές χημικές ιδιότητες των κυττάρων μας και στην ανάπτυξη εξελιγμένων ρυθμιστικών μηχανισμών που ελέγχουν την αυτοαντιδραστικότητα. Κάθε δυσλειτουργία σε μία ή περισσότερες από αυτές τις διεργασίες οδηγεί σε κατάρρευση της ανοχής προς τον εαυτό έχοντας ως αποτέλεσμα την εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων – αφού το ανοσοποιητικό σύστημα στρέφεται ενάντια στους υγιείς ιστούς του οργανισμού».
Χωρίς «χρυσό κανόνα»
Και εδώ έρχεται η… σύγχυση (όχι μόνο του ανοσοποιητικού συστήματος αλλά και της διάγνωσης) καθώς, σύμφωνα με όσα μας είπε ο καθηγητής, «οι περισσότερες παθογόνες αντιδράσεις έναντι ξένων αντιγόνων, όπως στις λοιμώξεις ή έναντι ιδίων αντιγόνων (αυτοαντιγόνων), όπως στα αυτοάνοσα νοσήματα, εμπλέκουν παρόμοιες ανοσολογικές διεργασίες. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοια κλινικά συμπτώματα και σημεία συστηματικής φλεγμονής κατά την οξεία φάση, δημιουργώντας συχνά σοβαρά διαγνωστικά διλήμματα».
Ο κ. Σφηκάκης τόνισε ότι ενώ o «χρυσός κανόνας» για τη διάγνωση των λοιμώξεων είναι η εργαστηριακή ανίχνευση του παθογόνου, αντιθέτως, η διάγνωση των αυτοάνοσων νοσημάτων στερείται τέτοιου προτύπου, καθώς βασίζεται στον συνδυασμό ιατρικού ιστορικού, κλινικών εκδηλώσεων, εργαστηριακών εξετάσεων (συμπεριλαμβανομένου πλήθους αυτοαντισωμάτων), απεικόνισης και, λιγότερο συχνά, ιστολογίας. «Οι βιοδείκτες που χρησιμοποιούνται σήμερα, όπως δείκτες φλεγμονής (π.χ. ΤΚΕ, CRP), αντανακλούν αυξημένη ανοσολογική ενεργοποίηση τόσο σε λοιμώξεις όσο και σε συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα. Ομοίως, η παρουσία αυτοαντισωμάτων, κλασικά συνδεδεμένη με συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, μπορεί συχνά να ανιχνευθεί – παροδικά – και σε ασθενείς με συστηματικές λοιμώξεις».
Ετσι, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν καθιερωμένοι μοριακοί δείκτες που να μπορούν να διακρίνουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις κατά του «εαυτού» από αυτές κατά του «μη εαυτού». «Ως αποτέλεσμα, συχνά προκύπτουν διαγνωστικά διλήμματα κατά την αρχική διάγνωση αυτοάνοσου νοσήματος έναντι λοίμωξης – αλλά ακόμη περισσότερο όταν ένας ασθενής υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή για συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα εμφανίζει συμπτώματα που μπορεί να οφείλονται είτε σε λοίμωξη είτε σε αναζωπύρωση της νόσου του, καθιστώντας τη λήψη κλινικών αποφάσεων ιδιαίτερα δύσκολη». Για του λόγου το αληθές, η διάκριση μεταξύ αυτοάνοσων και λοιμωδών νοσημάτων καθίσταται συχνά τόσο δύσκολη ώστε ένας στους τρεις ασθενείς να διαγιγνώσκεται αρχικώς λανθασμένα!
Διαγνωστικά διλήμματα
Αυτά τα διαγνωστικά διλήμματα τα οποία είναι ζωτικής σημασίας για χιλιάδες ασθενείς – εκτιμάται ότι στη χώρα μας πάνω από 100.000 άτομα πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα ενώ οι λοιμώξεις αποτελούν χρόνιο «εγχώριο» αλλά και παγκόσμιο μείζον ζήτημα δημόσιας υγείας – έρχεται τώρα να λύσει ένα νέο σύστημα Τεχνητής Νοημοσύνης (ΑΙ)… διά χειρός ΕΚΠΑ.
Συγκεκριμένα, η διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, βιοπληροφορικός κυρία Κλειώ Μαρία Βέρρου, η οποία πλέον εργάζεται σε ένα από τα μεγαλύτερα κέντρα Βιοπληροφορικής στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης, ανέπτυξε μια νέα μέθοδο η οποία, μέσα από ευρείας κλίμακας αναλύσεις της έκφρασης σχεδόν 20.000 γονιδίων και τεχνικές μηχανικής μάθησης, προσφέρει τον εντοπισμό της ξεχωριστής έκφρασης συγκεκριμένου συνδυασμού γονιδίων στο αίμα, με αποτέλεσμα να αποδεικνύεται αν ένας ασθενής εμφανίζει αυτοάνοσο νόσημα ή λοίμωξη.
Η μέθοδος αυτή απαιτεί μόνο δεδομένα αλληλούχισης RNA (ανάλυσης του προφίλ έκφρασης κάθε γονιδίου) σε ελάχιστο (1 κυβικό εκατοστό) δείγμα αίματος – μια ανάλυση που σήμερα κοστίζει περί τα 200 ευρώ. «Χάρη στο μοντέλο που αναπτύξαμε, η ανάλυση της σχετικής έκφρασης 19.920 γονιδίων επιτρέπει τον διαχωρισμό κάθε λοίμωξης από οποιαδήποτε συστηματική αυτοάνοση νόσο με τεράστια ακρίβεια» υπογράμμισε η δρ Βέρρου και προσέθεσε ότι «η ανάλυση αυτή μάς επιτρέπει να κατανοήσουμε όχι μόνο πώς το ανοσοποιητικό σύστημα γενικά διακρίνει το “ίδιο” από το “ξένο”, αλλά και γιατί αυτή η διάκριση μερικές φορές καταρρέει».
Κοινή κλίμακα
Πώς όμως καθίσταται δυνατή η πρωτοποριακή ανάλυση; Το σύστημα που «γεννήθηκε» στο ΕΚΠΑ επιτρέπει στους υπολογιστές να «διαβάζουν», να συγκρίνουν και να ξεχωρίζουν τη δραστηριότητα των χιλιάδων γονιδίων με τεράστια ακρίβεια, χωρίς να επηρεάζονται από τεχνικές διαφορές μεταξύ των μετρήσεων. Τι σημαίνει αυτό πρακτικά;
Οπως διευκρίνισε ο καθηγητής Σφηκάκης «κανονικά, ο συνδυασμός δεδομένων από διαφορετικές μελέτες αλληλούχισης RNA αποτελεί πρόκληση καθώς, λόγω εγγενών δυσκολιών ποσοτικοποίησης του RNA, κάθε παρτίδα ανάλυσης δειγμάτων παράγει διαφορετικά αποτελέσματα. Ετσι, η σύνθεση των πληροφοριών από διαφορετικά εργαστήρια και τελικώς η ανάπτυξη ενός αλγορίθμου που θα είναι ακριβής είναι επισφαλείς. Για να το αντιμετωπίσουμε αυτό, εφαρμόσαμε μια καινοτόμο μεθοδολογία η οποία ταξινομεί τα γονίδια μέσα σε κάθε δείγμα με βάση το σχετικό επίπεδο έκφρασής τους. Με αυτόν τον απλό τρόπο, όλα τα δείγματα γίνονται συγκρίσιμα σε μια κοινή κλίμακα».
Στη συνέχεια, οι ερευνητές εκπαίδευσαν το μοντέλο μηχανικής μάθησης μέσω μιας αυστηρής διαδικασίας (ενσωματωμένη διασταυρούμενη επικύρωση – nested cross-validation), ώστε να διασφαλίσουν τη σταθερότητα και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων.
Το μοντέλο… υψηλής ακριβείας που ανέπτυξαν οι έλληνες επιστήμονες εκπαιδεύθηκε σε δεδομένα από 22 δημοσίως διαθέσιμες διαφορετικές μελέτες αλληλούχισης RNA, οι οποίες περιελάμβαναν 594 ασθενείς με διάφορα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα και 615 ασθενείς με διάφορα είδη λοιμώξεων και πέτυχε να διακρίνει τα αυτοάνοσα νοσήματα από τις λοιμώξεις με ακρίβεια 98%. «Στη συνέχεια, δοκιμάσαμε το μοντέλο σε πέντε ανεξάρτητες ομάδες 431 ασθενών με άλλα νοσήματα, στα οποία δεν είχε καν εκπαιδευθεί – και εκείνο επέδειξε και πάλι μεγάλη διαγνωστική ακρίβεια, μεταξύ 80% και 96%» τόνισε ο καθηγητής.
Τελειοποίηση συστήματος
Και αν το να αναλυθούν 20.000 γονίδια σας φαίνεται πολύ, το ίδιο φάνηκε και στους ερευνητές οι οποίοι βάλθηκαν να βρουν μια πιο εύκολη αλλά συνάμα αξιόπιστη λύση. Μέσα από πλήθος δοκιμών είδαν λοιπόν ότι μια «υπογραφή» 24 γονιδίων μπορεί να προσφέρει ακρίβεια διάκρισης μεταξύ αυτοάνοσων νοσημάτων και λοιμώξεων της τάξεως του 89% ανοίγοντας τον δρόμο για την ανάπτυξη στοχευμένων διαγνωστικών εργαλείων στον τομέα της ανοσολογίας και της έρευνας λοιμωδών νοσημάτων. «Η “υπογραφή” των 24 γονιδίων – είναι αξιοσημείωτο ότι πάνω από τα μισά από αυτά τα γονίδια έχουν συσχετιστεί στο παρελθόν με αυτοάνοσα ή και λοιμώδη νοσήματα – θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για μια μοριακή εξέταση που θα επιτρέπει στους κλινικούς γιατρούς να διακρίνουν μεταξύ έξαρσης αυτοάνοσης νόσου και λοίμωξης, όταν απαιτείται. Αυτή η μέθοδος μηχανικής μάθησης ενδέχεται επίσης να βελτιώσει την ακρίβεια και άλλων μελετών διάγνωσης που βασίζονται σε γονίδια στον χώρο της κλινικής ιατρικής» υπογράμμισε ο δρ Σφηκάκης.
Ρωτήσαμε τον καθηγητή αν η ομάδα του βρίσκεται τώρα σε διαδικασία βελτιστοποίησης της «υπογραφής» των 24 γονιδίων ώστε να φθάσει σε υψηλότερα ποσοστά ακριβείας. «Πράγματι, αυτή τη στιγμή εργαζόμαστε επάνω στη βελτίωση της γονιδιακής υπογραφής των… 24 με στόχο να ενισχύσουμε περαιτέρω την κλινική της αξιοπιστία. Σχεδιάζουμε να ενσωματώσουμε επιπλέον κοόρτες ασθενών από την Ελλάδα και το εξωτερικό, ώστε να αυξήσουμε τη διαφοροποίηση του μοντέλου και να εξετάσουμε επίσης αν ένας ακόμη μικρότερος αριθμός γονιδίων θα μπορούσε να διατηρήσει την ίδια προγνωστική ισχύ, καθιστώντας έτσι τις κλινικές δοκιμές ταχύτερες και πιο οικονομικές».
Η ερευνητική ομάδα συνεχίζει να δουλεύει άοκνα προς την τελειοποίηση του μοντέλου της ώστε να πάρει «σάρκα και οστά» ως διαγνωστικό εργαλείο με τη… χείρα βοηθείας της ΑΙ. Ενα διαγνωστικό εργαλείο που θα μπορούσε να προσφέρει πολλά, όπως επεσήμανε η κυρία Βέρρου. «Ενα τέτοιο ΑΙ τεστ θα μπορούσε να αυξήσει τα ποσοστά σωστών διαγνώσεων, επιτρέποντας την ασφαλή διάκριση μεταξύ αυτοανοσίας και λοίμωξης. Αυτό θα μείωνε τη λανθασμένη και αλόγιστη χρήση αντιβιοτικών, αλλά και την ανάπτυξη αντοχής των μικροβίων σε αυτά. Στην κλινική πράξη, το τεστ θα μπορούσε να εφαρμοστεί ως μια απλή εξέταση αίματος, με χρήση είτε στοχευμένης αλληλούχισης RNA είτε qPCR, η οποία θα αναλύεται μέσω του μοντέλου που αναπτύξαμε, προσφέροντας στους κλινικούς γιατρούς γρήγορη και αντικειμενική καθοδήγηση για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων». Τα Αυτοάνοσα νοσήματα και οι Ιογενείς και άλλες λοιμώξεις φαίνεται λοιπόν ότι σύντομα θα βρουν τον ΑΙ… έλληνα δάσκαλό τους για το καλό εκατοντάδων χιλιάδων ασθενών. Το ευχόμαστε!
Διαγνωστικό τεστ: Πιλοτική εφαρμογή σε τρία χρόνια
Αν όλα πάνε καλά και αφού υπάρξει περαιτέρω επικύρωση της αξιοπιστίας του μοντέλου ώστε να μετατραπεί σε κλινικό διαγνωστικό εργαλείο στην καθημερινή πρακτική, η ερευνητική ομάδα εκτιμά ότι αυτό θα μπορούσε να μπει σε πιλοτική κλινική εφαρμογή μέσα στα επόμενα τρία χρόνια. Ηδη οι ερευνητές του ΕΚΠΑ έχουν προχωρήσει σε προκαταρκτικές συζητήσεις με ακαδημαϊκούς συνεργάτες και ειδικούς στη βιοτεχνολογία σχετικά με την κλινική αξιοποίηση της μεθόδου, όπως μας πληροφόρησαν.
«Η τρέχουσα προτεραιότητά μας είναι η ενίσχυση της επιστημονικής τεκμηρίωσης και η διασφάλιση της αναπαραγωγιμότητας των αποτελεσμάτων σε διαφορετικούς πληθυσμούς και τεχνικές πλατφόρμες. Μόλις ολοκληρωθούν αυτά τα στάδια, το επόμενο βήμα είναι η συνεργασία με διαγνωστικές εταιρείες ή δημόσιους φορείς υγείας στην Ελλάδα και στην Ευρωπαϊκή Ενωση, με στόχο την ανάπτυξη ενός πιστοποιημένου διαγνωστικού τεστ που θα χρησιμοποιείται στην καθημερινή κλινική πράξη» είπε ο καθηγητής Σφηκάκης.
Αυτός ο (εν πολλοίς) άγνωστος
Αποτελεί την «περίπολο» του οργανισμού μας. Και όταν αυτό «νοσεί»… μύριες νόσοι έπονται. Υπάρχουν όμως πτυχές του ανοσοποιητικού συστήματος, περί ου ο λόγος, που ίσως δεν γνωρίζουμε εμείς οι κοινοί θνητοί, ορισμένες από τις οποίες μπορεί να σας εκπλήξουν. Ιδού κάποιες από αυτές:
Το ανοσοποιητικό σύστημα έχει μνήμη: Μπορεί να θυμάται προηγούμενους εισβολείς όπως οι ιοί και τα βακτήρια και να τους αντιμετωπίζει ταχύτερα και αποτελεσματικότερα αν κάποτε ξαναεμφανιστούν.
Το έντερο είναι η κύρια «έδρα» του: Ποσοστό που αγγίζει το 70% του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος εντοπίζεται στο έντερο ενώ τα βακτήρια του εντέρου (το μικροβίωμά του, όπως αποκαλείται) συμβάλλουν στην καλή ανοσολογική λειτουργία.
Αποτελείται από δύο «τμήματα»: Το εγγενές (ή έμφυτο) ανοσοποιητικό σύστημα που αποτελεί την πρώτη γραμμή άμεσης, μη ειδικής άμυνας και το επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα που αναπτύσσει πιο στοχευμένη και μακροπρόθεσμη ανοσία μέσω της επαφής του με διαφορετικά παθογόνα και της κατάλληλης «εκπαίδευσης» κυττάρων του όπως τα Τ και Β κύτταρα ώστε να τα αναγνωρίζουν σε περίπτωση επανεμφάνισής τους.
Τα ανοσοκύτταρα είναι πανταχού παρόντα: Δεν υπάρχουν μόνο στο αίμα και στο λεμφικό σύστημα αλλά διαθέτουν «φυλάκια» σε όλους τους ιστούς του σώματος προκειμένου να παρακολουθούν συνεχώς για πιθανά σημάδια «επίθεσης» των διαφορετικών «εχθρών».
Οι λεμφαδένες λειτουργούν ως φίλτρα: Εντοπίζονται σε ολόκληρο το σώμα (ακόμη και πίσω από τα γόνατά μας!) και φιλτράρουν τους ανεπιθύμητους «εισβολείς».
Ο πυρετός είναι καλό σημάδι: Ο πυρετός δείχνει ότι το ανοσοποιητικό μας σύστημα λειτουργεί σωστά και πολεμά την εκάστοτε λοίμωξη.
Η φλεγμονή αποτελεί απαραίτητο «κλειδί»: Η φλεγμονή (όχι όμως η χρόνια) η οποία συνδέεται με πόνο και οίδημα αποτελεί μια φυσιολογική και απαραίτητη αρχική απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στις λοιμώξεις.
Οι αριθμοί
13 terabytes, ένας τεράστιος όγκος δεδομένων, χρειάστηκαν για να αναπτυχθεί το νέο ΑΙ μοντέλο του ΕΚΠΑ
4 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως προκαλούν κάθε χρόνο μόνο οι λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος
7,7 εκατομμύρια θάνατοι παγκοσμίως οφείλονταν το 2019 σε βακτηριακές λοιμώξεις, οι οποίες αναδείχθηκαν σε δεύτερη κύρια αιτία θανάτου
136 εκατομμύρια κρούσματα ενδονοσοκομειακών, ανθεκτικών στα αντιβιοτικά, λοιμώξεων καταγράφονταιετησίως σε παγκόσμιο επίπεδο
8 από τις 10 κύριες αιτίες θανάτου στις χώρες χαμηλού εισοδήματος αφορούν μεταδιδόμενα νοσήματα
Πηγή: tovima.gr